La leucemia aguda de células dendríticas es un tipo de leucemia poco frecuente, pero de fatal pronóstico (la supervivencia media de los pacientes es de tan solo 12 - 14 meses) y difícil tratamiento. El equipo de Juan Cruz Cigudosa, del Grupo de Citogenética Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha obtenido por primera vez la secuencia del exoma –conjunto del genoma codificante o que genera proteínas – de la leucemia de células dendríticas.
Los análisis, que se publican en la revista Leukemia, referente mundial en oncohematología, muestran nuevas vías genéticas que podrían revolucionar las pautas de tratamiento de estos pacientes.
Por primera vez en leucemias humanas, se describen alteraciones en cuatro genes (IKZF3, HOXB9, UBE2G2 y ZEB2) con importantes funciones celulares como la regulación génica y el control de la diferenciación celular.
Además de estos genes, se ha descubierto que más de la mitad de los casos presentan al diagnóstico mutaciones en genes epigenómicos – aquellos que introducen modificaciones químicas en el ADN –, algo que no se había observado nunca en este tipo de leucemias.
En resumen, el perfil genético de la leucemia aguda de células dendríticas, tratada en la actualidad como leucemia linfoide, se asemeja al de la leucemia mieloide. Los resultados proponen un cambio en las pautas de tratamiento de estos pacientes, que estaban desubicados.
Para llevar a cabo el trabajo, los autores analizaron el exoma de tres pacientes diagnosticados de leucemia de células dendríticas, y validaron los esultados en un panel de 38 genes con 25 pacientes adicionales (estrategia denominada targeted re-sequencing) procedentes de 9 hospitales españoles.
Los análisis, que se publican en la revista Leukemia, referente mundial en oncohematología, muestran nuevas vías genéticas que podrían revolucionar las pautas de tratamiento de estos pacientes.
Por primera vez en leucemias humanas, se describen alteraciones en cuatro genes (IKZF3, HOXB9, UBE2G2 y ZEB2) con importantes funciones celulares como la regulación génica y el control de la diferenciación celular.
Además de estos genes, se ha descubierto que más de la mitad de los casos presentan al diagnóstico mutaciones en genes epigenómicos – aquellos que introducen modificaciones químicas en el ADN –, algo que no se había observado nunca en este tipo de leucemias.
En resumen, el perfil genético de la leucemia aguda de células dendríticas, tratada en la actualidad como leucemia linfoide, se asemeja al de la leucemia mieloide. Los resultados proponen un cambio en las pautas de tratamiento de estos pacientes, que estaban desubicados.
Para llevar a cabo el trabajo, los autores analizaron el exoma de tres pacientes diagnosticados de leucemia de células dendríticas, y validaron los esultados en un panel de 38 genes con 25 pacientes adicionales (estrategia denominada targeted re-sequencing) procedentes de 9 hospitales españoles.
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Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN) is a very rare
disease that currently lacks genomic and genetic biomarkers to assist in
its clinical management. We performed whole-exome sequencing (WES) of
three BPDCN cases. Based on these data, we designed a resequencing
approach to identify mutations in 38 selected genes in 25 BPDCN samples.
WES revealed 37–99 deleterious gene mutations per exome with no common
affected genes between patients, but with clear overlap in terms of
molecular and disease pathways (hematological and dermatological
disease). We identified for the first time deleterious mutations in
IKZF3, HOXB9, UBE2G2 and ZEB2 in human leukemia. Target sequencing
identified 29 recurring genes, ranging in prevalence from 36% for previously known genes, such as TET2, to 12–16%
for newly identified genes, such as IKZF3 or ZEB2. Half of the tumors
had mutations affecting either the DNA methylation or chromatin
remodeling pathways. The clinical analysis revealed that patients with
mutations in DNA methylation pathway had a significantly reduced overall
survival (P=0.047). We provide the first
mutational profiling of BPDCN. The data support the current WHO
classification of the disease as a myeloid disorder and provide a
biological rationale for the incorporation of epigenetic therapies for
its treatment.
Fuente: CNIO
